ゲーム開始時、以下の難易度から選択することが可能です。

・HUMAN：デビルメイクライシリーズ未経験者にお勧めのモード
・DEVIL HUNTER：過去にデビルメイクライシリーズをプレイしたことのある方におすすめのモード

なお、ミッションのプレイ中に難易度を変更することはできませんが、メインメニューの「MISSION SELECT」から難易度を選択してプレイすることは可能です。

※ミッションの進行状況は難易度ごとに分かれていますが、取得したスキルやアイテムは異なる難易度にも引き継がれます。